LIJEČENJE HRONIČNOG HEPATITISA C

Tokom zadnje decenije dostignuća molekularne biologije i farmaceutike značajno su unaprijedila rezultate liječenja hroničnog hepatitisa C. Danas možemo govoriti o izliječenju jednog broja pacijenata, o usporavanju napredovanja bolesti i poboljšanju kvaliteta života vezane za zdravlje.

CILJEVE TERAPIJE MOŽEMO PODIJELITI NA:

1. Primarni cilj – izliječenje pacijenta koje se definiše kao:

• Iščezavanje virusa iz krvi
• Zaustavljanje progresije bolesti (fibroza, nekroza)
• Oslobađanje simptoma

2. Sekundarne ciljeve koji znače odlaganje ili prevenciju:

• Usporavanje napredovanja fibroze
• Usporavanje progresije u cirozu
• Prevencija dekompenzacije
• Prevencija hepatocelularnog carcinoma

PRAĆENJE ODGOVORA NA TERAPIJU:

1. Virusološki odgovor
2. Biohemijski odgovor
3. Histološki odgovor

1. VIRUSOLOŠKI ODGOVOR

Rani virusološki odgovor  (tokom 12. sedmice tretmana) (EVR) Nedetektabilna HCV RNA ili pad za više od 2log10 u 12.sedmici terapije. Rani virusološki odgovor omogućuje prediktabilnost odgovora već u 12. sedmici liječenja:

• Negativan HCV RNA ili pad za >2log10 titra PCR u 12 nedjelji postiže ukupno 86% pacijenata. Iz ove skupine mogućnost odloženog odgovora postoji za 67% pacijenata
• Od 14% pacijenata koji nemaju rani virusološki odgovor svega 3% postiže odloženi odgovor, iz čega proizilazi da je negativna prediktivna vrijednost 97%. Na ovoj instanci može se razmotriti obustavljanje tretmana za pacijente koji nisu postogli rani virusološki odgovor jer je njihova vjerojatnost da postignu odloženi odgovor jako mala.

Odgovor na kraju tretmana (EoTR) Nedetektabilna HCV RNA ili pad za više od 2log10 na kraju tretmana.

Odloženi virusološki odgovor (SVR)  - Nedetektabilna HCV RNA ili pad za više od 2log10 24 sedmice po završetku tretmana.

Izostanak odgovora  - Detektabilna HCV RNA na kraju tretmana.

Recidiv HCV RNA - Nedetektabilna tokom tretmana, po okončanju tretmana ponovno detektabilna.

Relaps HCV RNA  - Nedetektabilna na kraju tretmana, tokom praćenja postaje detektabilna.

Ovi vidovi virusološkog odgovora šematski su predstavljeni na grafikonu 1.

Grafikon 1. Pokazana su četiri različita puta promjena koncentracija HCV RNA. Pacijenti sa SVR su obično imali rapidan pad HCV RNA ispod 50 IU/ml (donja granica detektabilnosti) tokom 1-24 nedjelje od početka terapije i ta razina je ostala nemjerljiva tokom i nakon tretmana. Pacijenti sa relapsom su također imali pad HCV RNA ispod granice detektabilnosti tokom i na kraju terapije ali je HCV RNA ponovno postala detektabilna ubrzo nakon okončanja tretmana. Pacijenti bez odgovora (non-responderi) mogu imati nekoliko slika: neki pokazuju signifikantan pad u HCV RNA tokom tretmana iako HCV RNA ne postaje nemjerljiva, drugi non-responderi nemaju promjena ili imaju veoma male promjene razine HCV RNA pokazujući visok stepen rezistence na interferon.

2. BIOHEMIJSKI ODGOVOR

Normalizacija ALT i AST

3. HISTOLOŠKI ODGOVOR

Poboljšanje za 2 ili više bodova u ukupnom Indeksu Histološke Aktivnosti (HAI skor) na kraju perioda praćenja (24 nedjelje nakon tretmana)

 

LIJEČENJE HRONIČNOG HEPATITISA C

Iako većina bolesnika s hroničnim hepatitisom C nema simptoma u vrijeme postavljanja dijagnoze, suočeni su s ozbiljnom zdravstvenom prijetnjom koja može imati značajne emocionalne i fizičke posljedice. Liječnici bi nakon dijagnoze kod pacijenta trebali uočiti znakove depresije te preporučiti odgovarajuću terapiju. Bolesnicima može mnogo pomoći komunikacija sa sličnim pacijentima u grupi oboljelih od hepatitisa C. Savjetovanje treba sadržavati informacije o mogućim načinima prenosa i zaštiti drugih osoba; oboljele najčešće najviše zanima mogućnost prenosa virusa seksualnim kontaktom i rizik za osobe u istom kućanstvu.

Odluka o liječenju pojedinog pacijenta s hroničnim hepatitisom C ovisi o nekoliko faktora, uključujući način na koji se bolest prethodno razvijala, stepen bolesti, efikasnost i nuspojave određene terapije. Pacijenti bi trebali imati histološke (nalaz biopsije jetre) i virološke (HCV RNA u serumu) dokaze hronične infekcije te povišene vrijednosti ALT u krvnom serumu.

Potrebno je istražiti postoje li dodatne bolesti jetre i druga medicinska stanja koja bi mogla uticati na tok terapije:

• interferon se ne smije dati pacijentima s ozbiljnom depresijom zbog velikog rizika od samoubojstva tokom liječenja
• ribavirin se ne preporučuje dati trudnicama ili ženama koje namjeravaju uskoro zatrudniti
• osobama s autoimunim bolestima interferonska terapija može pogoršati stanje
• druge jetrene bolesti mogu imati negativan učinak na kronični hepatitis C i pogoršati tok bolesti, kao npr. konzumiranje alkohola umanjuje odgovor na interferon, ubrzava napredovanje bolesti i povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma. Stoga je potrebno provjeriti boluju li ovi bolesnici od još kakvih bolesti jetre
• određene bolesti mogu uticati na tok terapije. Osobe s nasljednom hemokromatozom (nakupljanje željeza u tkivima) najprije se trebaju liječiti puštanjem krvi kako bi se smanjilo nakupljanje željeza
• ako bolesnik ima i HIV infekciju, hepatitis C se brže pogoršava, a odgovor na interferonsku terapiju ovisi o imunološkom statusu
• na početak terapije liječnici se teže odlučuju ako se radi o starijim osobama te osobama kod kojih se biopsijom pokaže blagi hepatitis, a prognoza njihova liječenja nije obećavajuća (npr. ako su zaraženi genotipom 1 ili imaju visok broj virusa u krvi). S druge strane na propisivanje terapije se brže odluči ako osoba ima genotip 2 ili 3 te ako se u krvi nalazi nizak broj virusa jer je tada mnogo bolji ishod liječenja.

Trajno normalan ALT

u serumu nalazi se kod trećine pacijenata s hroničnim hepatitisom C. Najbolji način liječenja ovih bolesnika ostaje kontroverzno pitanje. Ovi bolesnici mogu imati bolju prognozu od onih s povišenim ALT-om, međutim kad se obavi biopsija jetre kod nekih od tih bolesnika nalazi se značajan stepen upale. Bolesnici s trajno niskim ALT vrijednostima koji su se zarazili HCV-om prije 35. godine, ženskog su spola, ne piju alkohol i biopsija jetre im pokaže minimalno oštećenje obično imaju bolest koja se sporo razvija. Prema rezultatima istraživanja, razumno je takve bolesnike ne liječiti. Naprotiv, ako bolesnici ne spadaju u ovaj profil i ako im prva biopsija jetre pokaže zabrinjavajuće rezultate, vjerojatnost brzog napredovanja bolesti je veća. Odluka o terapiji tada ovisi o liječnikovoj procjeni.

Uloga biopsije jetre

Većina pacijenata uradi biopsiju jetre prije početka liječenja hronične HCV infekcije, iako se o koristi od rutinskih biopsija još uvijek raspravlja. Unatoč zabrinutosti, biopsija jetre ima mnoge praktične prednosti kad se razmišlja o tome treba li liječiti pacijenta: - analiza jetrenog tkiva koja se na taj način omogućuje korisna je za predviđanje stupnja i prognoze bolesti. Pacijenti s cirozom povremeno trebaju kontrole kojima je cilj otkrivanje hepatocelularnog karcinoma te endoskopski pregled (gastroskopija) gornjeg probavnog sistema kako bi se otkrili varikoziteti jednjaka. - kad je liječenje već počelo, rezultati biopsije jetre obavljene prije početka terapije mogu pomoći u donošenju terapijskih odluka ako se kod bolesnika pojave nuspojave. Kod bolesnika s lošijim nalazom biopsije jetre, duže se inzistira na terapiji - biopsija jetre može ukazati na postojanje drugih bolesti te koliko ove bolesti utiču na ukupno oštećenje jetre Iako nema mnogo informacija o prikladnim intervalima između dvije biopsije, ponovna biopsija se može obaviti nakon dvije godine kako bi se procijenilo napredovanje bolesti kod oboljelih koji ne odgovaraju na terapiju ili odbijaju liječenje.

Preporuke za liječenje hroničnog hepatitisa C

Kad liječnik odluči liječiti pacijenta, terapijski pristup pojedinom bolesniku se razlikuje. Početna terapija - kombinovana terapija Peginterferon + Ribavirin trebala bi se davati tokom 48 sedmica koristeći standardne doze Ribavirina (1000-1200 mg) u pacijenata s genotipom 1, dok terapija kroz 24 sedmice s nižim dozama Ribavirina (800 mg) jednako je djelotvorna kod bolesnika s genotipom 2 i 3. Zbog nedostatka podataka o prirodi bolesti uzrokovane virusima hepatitisa C genotipa 4, 5 i 6, trebaju se liječiti rigoroznim režimima kao genotip 1.

Ako bolesnik ne odgovara na početno liječenje, ili nakon početnog dobrog odgovora više ne odgovara, odluka o daljnjem liječenju ovisi o: početnom tipu odgovora na terapiju, propisanoj početnoj terapiji i snazi eventualne nove terapije, težini jetrene bolesti, virusnom genotipu, podnošenju terapije te saradnji i motivisanosti pacijenta. Ako je u početku bolesnik liječen samo alfa interferonom na koji je dobro odgovorio pa se stanje opet pogoršalo (relaps), terapija se može nastaviti kombinacijom pegilirani interferon + ribavirin.

Bolesnici koji uopšte ne odgovara na terapiju samim interferonom (interferonska monoterapija) slabije odgovaraju na kombinovanu terapiju nego osobe s relapsom. Ipak, razumno je ponuditi im kombinovanu terapiju Pegilirani Interferon + Ribavirin ako su dobro podnosili početnu interferonsku terapiju te imaju umjerenu ili uznapredovalu bolest jetre. Ako se stanje bolesnika ne popravlja nakon kombinovane terapije standardni interferon + ribavirin, mogućnosti su slijedeće:

• ne nastaviti terapiju već samo povremeno kontrolisati pacijenta,
• uključiti pacijenta u odgovarajuću kliničku studiju ili pokušati kombinovanu terapiju Peginterferon + Ribavirin tokom 48 sedmica (prema objavljenim podacima može se očekivati uspjeh kod 11-20% pacijenata).

Kad terapija Peginterferon + Ribavirin ne pomaže, mogućnosti za pacijenta su:

• posmatranje,
• uključivanje u klinička istraživanja ili
• nastavak Peginterferon + Ribavirin terapije.

Odluka tada ovisi o nizu faktora, uključujući pacijentove želje, težinu nalaza biopsije jetre te mogućnost uključivanja u kliničke studije.

Ponavljanje biopsije jetre opravdano je u odabranih bolesnika jer se i bez održivog odgovora može ponekad uočiti poboljšanje stanja jetre. Ovisno o tom nalazu, donosi se daljnja terapijska odluka.